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ABCSG 57 / ALPHABET Studiendetails


Eine nicht-interventionelle, einarmige, multizentrische Studie mit ambispektivem Studiendesign zur Beschreibung von PatientInnen mit HER2 positivem Brustkrebs, die neoadjuvant behandelt werden, und Entwicklung einer dynamischen Risikobewertung, um das Risiko von Fernmetastasen vorherzusagen.

Studienstart:

(global): 10/2021; FPI 10/2021
(national): 09/2022

Coordinating Investigator:

Marija Balic, Graz

Status:

offen

Stichprobenumfang:

300 (global), 30 (national)

Studiendesign:

ABCSG 57 / ALPHABET

Behandlung:

Die teilnahmeberechtigten PatientInnen werden 1:1 randomisiert, um eine der folgenden Behandlungen zu erhalten:

Experimenteller Arm (Arm A) Kohorte 1 (HER2+/HR-):

  • Trastuzumab entweder intravenös (IV) oder subkutan (SC): 6 mg/kg IV alle 3 Wochen (3-wöchentliches Schema) oder 2 mg/kg IV wöchentlich (wöchentliches Schema)*, oder 600 mg SC alle 3 Wochen.
  • Alpelisib 300 mg orale Einnahme einmal täglich.

Experimenteller Arm (Arm A) Kohorte 2 (HER2+/HR+):

  • Trastuzumab entweder intravenös oder subkutan: 6 mg/kg IV alle 3 Wochen (3-wöchentliches Schema), oder 2 mg/kg IV wöchentlich (wöchentliches Schema)*, oder 600mg SC alle 3 Wochen.
  • Alpelisib 300 mg oral einmal täglich.
  • Fulvestrant 500 mg intramuskulär alle 4 Wochen plus Ladedosis an Tag 15 Zyklus 1.

Kontrollarm (Arm B) Kohorten 1 und 2

  • Trastuzumab entweder IV oder SC: 6 mg/kg IV alle 3 Wochen (3-wöchentliches Schema), oder 2mg/kg IV wöchentlich (wöchentliches Schema)*, oder 600 mg SC alle 3 Wochen.
  • Chemotherapie (CT): Vinorelbin, Capecitabin oder Eribulin (je nach Präferenz des Prüfarztes):
    • Vinorelbin entweder oral (60 mg/m2) oder intravenös (25 oder 30 mg/m2 nach Präferenz des Prüfarztes) am Tag 1 und 8, alle 3 Wochen.
    • Capecitabin: 1250 oder 1000 mg/m2 (je nach Präferenz des Prüfarztes) zweimal täglich (BID) oral für 2 Wochen, dann 1 Woche Pause, alle 3 Wochen.
    • Eribulin: 1,23 mg/m2 IV am Tag 1 und 8, alle 3 Wochen

*Bei der Anwendung von Trastuzumab i.v. ist eine Ladedosis von 8 mg/kg (für das 3-wöchentliche Schema) oder 4 mg/kg (für das wöchentliche Schema) erforderlich, wenn seit der letzten Trastuzumab-Gabe mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Primäre Studienziele:

  • Es soll festgestellt werden, ob der PI3K-Inhibitor Alpelisib + Trastuzumab die Wirksamkeit, gemessen am PFS, im Vergleich zu Trastuzumab + Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Vinorelbin, Capecitabin oder Eribulin) bei vorbehandelten HER2+/HR- PIK3CA-mutierten PatientInnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verbessert.
  • Es soll festgestellt werden, ob der PI3K-Inhibitor Alpelisib + Trastuzumab + Fulvestrant die Wirksamkeit, gemessen am PFS, im Vergleich zu Trastuzumab + Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Vinorelbin, Capecitabin oder Eribulin) bei vorbehandelten HER2+/HR+ PIK3CA-mutierten PatientInnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verbessert.

Sekundäre Studienziele:

  • Vergleich zusätzlicher Wirksamkeitsparameter zwischen den Behandlungsarmen pro Patientenkohorte:
    • Gesamtüberlebenszeit (OS)
    • Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Vergleich der Sicherheit und Verträglichkeit zwischen den Behandlungsarmen pro Patientenkohorte

Einschlusskriterien:

  1. Unterschriebene Patienteninformation/Einwilligungserklärung
  2. Histologisch oder zytologisch dokumentierter lokal rezidivierender inoperabler oder metastasierter Brustkrebs mit HER2+-Status basierend auf einer lokalen Laborbestimmung, vorzugsweise anhand der rezentesten FFPE-Tumorprobe, und gemäß den zum Zeitpunkt der Untersuchung gültigen internationalen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP). Im Falle einer Diskrepanz im HER2+-Status bei verschiedenen Biopsien wird das Ergebnis der letzten Biopsie verwendet.
  3. Nachweis des HR-Status basierend auf einer lokalen Laborbestimmung, vorzugsweise anhand der rezentesten FFPE-Tumorprobe, und gemäß den zum Zeitpunkt der Untersuchung gültigen internationalen ASCO/CAP-Richtlinien der Untersuchung. Im Falle einer Diskrepanz im HR-Status bei verschiedenen Biopsien wird das Ergebnis der letzten Biopsie verwendet. HR+ wird definiert als ≥1% positive Zellen durch Immunhistochemie für Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PgR). HR- wird definiert als <1% positive Zellen durch Immunhistochemie sowohl für ER als auch für PgR. Da es nur begrenzte Daten über den Nutzen einer endokrinen Therapie bei Krebserkrankungen mit 1 % bis 10 % ER positiven Zellen gibt, werden für die Zwecke dieser Studie PatientInnen mit einer ER und PgR Expression zwischen 1 und 10 % (nach den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien als „HR niedrig“ eingestuft) in die HR- Kohorte aufgenommen.
  4. PatientInnen mit einer PIK3CA-Tumor-Mutation bei zentraler Laborbestimmung, vorzugsweise an der rezentesten FFPE-Tumorprobe.
  5. Mindestens 1, aber nicht mehr als 5 vorherige Linien einer Anti-HER2-basierten Therapie gegen metastasierten Brustkrebs (MBC). Die Erhaltungstherapie zählt nicht als eine zusätzliche Therapielinie.
  6. Mindestens 1 vorherige Trastuzumab-Linie im metastasierten Setting oder in der (neo)adjuvanten Therapie (vorausgesetzt, der/ die PatientIn erlitt einen Rückfall während der Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie mit adjuvantem Trastuzumab).
  7. Frauen oder Männer im Alter von ≥ 18 Jahren
  8. ECOG Performance Status 0-1
  9. PatientInnen können entweder Männer oder prämenopausale/perimenopausale bzw. postmenopausale Frauen sein. In der HR+-Kohorte müssen Männer und Frauen, die nicht postmenopausal sind, Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten (z. B. Goserelin oder Leuprorelin) für mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben. Details zur Definition des (Prä-)Menopausal-Status können dem Protokoll entnommen werden.
  10. Messbare Erkrankung oder mindestens eine auswertbare Knochenläsion, lytisch oder gemischt (lytisch+blastisch), die zuvor nicht bestrahlt wurde und durch Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT), ohne Auftreten einer messbaren Erkrankung, nach den RECIST 1.1-Kriterien bewertbar ist.
  11. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
  12. Adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion bewertet anhand spezifischer Laborparameter
    Laborparameter und entsprechende Grenzwerte können dem Protokoll entnommen werden.
  13. Auflösung aller akuten toxischen Effekte früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCI-CTCAE Version 5.0, Grad ≤ 1 (ausgenommen Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.
  14. Adäquate Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ 50% (ermittelt via Echokardiographie oder MUGA Messung)

Ausschlusskriterien:

Die PatientInnen werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Vorherige Behandlung mit mehr als 5 Linien einer Anti-HER2-basierten Therapie für metastasierten Brustkrebs (MBK) oder eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant.
  2. Symptomatische viszerale Erkrankung oder jede Krankheitsbelastung, welche die PatientIn nach bester Einschätzung des Prüfarztes für eine experimentelle Therapie nicht geeignet macht.
  3. Symptomatische Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS). Allerdings können PatientInnen mit ZNS-Metastasen, die adäquat behandelt wurden, asymptomatisch sind und keine Kortikosteroid- oder Antiepileptika-Medikation benötigen, teilnahmeberechtigt sein.
  4. Leptomeningeale Karzinomatose.
  5. Andere invasive Malignität (ausgenommen der aktuelle Brustkrebs) zum Zeitpunkt der Aufnahme oder frühere Diagnose eines vollständig entfernten Malignoms innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem (einschließlich vollständiger chirurgischer Entfernung) Endometriumkarzinom im Stadium I nach FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics), Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Schilddrüsenkarzinom, das auf die Schilddrüse beschränkt ist, Zervixkarzinom  in situ und Blasenkrebs im Frühstadium (Grad 1-2), definiert als T1 oder weniger, ohne Knotenbefall (N0).
  6. Etablierte Diagnose eines Diabetes mellitus Typ I oder eines nicht kontrollierten Typ II (FPG ≥ 140 mg/dL [7,7 mmol/L] oder HbA1c ≥ 6,5%), Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte (gemäß ACOG-Richtlinien) oder dokumentierter Steroid-induzierter Diabetes mellitus.
  7. Vorherige Behandlung mit einem mTOR-, AKT- oder PI3K-Inhibitor.
  8. PatientInnen, die innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit:
    • Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind oder
    • Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) sind, behandelt wurden.
  9. PatientInnen, die vor der Randomisierung folgende Therapien erhalten haben:
    • Ein Prüfmedikament innerhalb der letzten 4 Wochen.
    • Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zyklusdauer (z. B. weniger als 3 Wochen für Fluorouracil, Doxorubicin, Epirubicin oder weniger als 1 Woche für wöchentliche Chemotherapie).
    • Biologische Therapie (z. B. Antikörper, außer Trastuzumab, welches zulässig ist): innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
    • Endokrine Therapie: Tamoxifen oder Aromatasehemmer (AI) innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
    • Kortikosteroide innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: folgende Anwendungen von Kortikosteroiden sind jederzeit erlaubt: Einzeldosen, Lokale Anwendung (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
    • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (alle akuten toxischen Effekte müssen auf NCI-CTCAE Version 5.0 Grad <1 abgeklungen sein, außer Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den/ die PatientIn darstellen). PatientInnen, die eine vorherige Strahlentherapie von >25% des Knochenmarks erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt, unabhängig davon wann sie verabreicht wurde.
    • Größere chirurgische Eingriffe oder eine nicht vorher angegebene Krebstherapie innerhalb der letzten 4 Wochen (alle akuten toxischen Wirkungen, einschließlich peripherer Neurotoxizität, müssen auf NCI-CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 abgeklungen sein, außer Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den/die PatientIn darstellen).
  10. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzliche kardiale Vorfälle, einschließlich eines der Folgenden:
    • Vorgeschichte von Angina pectoris, koronarer Bypassoperation (coronary artery bypass graft CABG), symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
    • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klassifikation III – IV).
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, AV-Block hohen Grades (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades ohne vorhandenen Herzschrittmacher).
    • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert durch einen systolischen Blutdruck ≥ 160 mm Hg und/oder Diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne Behandlung mit antihypertensiven Medikamenten. Der Beginn oder die Anpassung der antihypertensiven Medikation(en) ist vor dem Screening erlaubt.
    • Langes QT-Syndrom, Familienanamnese eines idiopathischen plötzlichen Todes oder eines kongenitalen langen QT Syndrom, oder Federica QT-Korrekturformel (QTcF) > 470msec.
    • Bradykardie (Herzfrequenz < 50 in Ruhe), diagnostiziert durch Elektrokardiogramm (EKG) oder Puls.
    • Unmöglichkeit, das QTcF-Intervall auf dem EKG zu bestimmen (d. h.: unlesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 460 msec bei Frauen (Berechnung nach der Fridericia-Formel), wie bei dem EKG-Screening bestimmt.
  11. Blutungsdiathese (d. h. disseminierte intravasale Gerinnung [DIC], Gerinnungsfaktormangel) oder langfristige (> 6 Monate) Antigerinnungstherapie, außer mit Thrombozytenaggregationshemmern und niedrig dosierten Cumarin-Derivaten, vorausgesetzt, die International Normalised Ratio (INR) beträgt weniger als 1,5.
  12. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Darmerkrankung, einschließlich abdominaler Fisteln oder gastrointestinaler Perforation.
  13. Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten, Malabsorptionssyndrom, das die Magen-Darm-Funktion betrifft, eine Resektion des Magens oder Dünndarms oder eine aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. ulzerative Erkrankungen).
  14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Alpelisib oder Fulvestrant oder einen ihrer Hilfsstoffe. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin, Capecitabin, Eribulin oder einen ihrer Hilfsstoffe ist der/ die PatientIn teilnahmeberechtigt, sofern der Prüfarzt dieses Medikament im Behandlungsarm vermeidet. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen alle drei Zytostatika (Vinorelbin, Capecitabin und Eribulin) ist der/ die PatientIn nicht teilnahmeberechtigt.
  15. Bekannte positive Serologie für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), oder eine aktive Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion.
  16. Andere schwerwiegende akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Zustände oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und der/ die PatientIn nach der Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet machen würden.
  17. Aktuell dokumentierte Pneumonitis/ interstitielle Lungenerkrankung (die beim Screening zur Tumorbeurteilung durchgeführte Thorax-Computertomographie [CT] sollte überprüft werden, um zu bestätigen, dass keine relevanten pulmonalen Komplikationen vorliegen).
  18. Lebererkrankung im Stadium Child B oder C nach Child-Pugh-Kriterien
  19. Vorgeschichte von akuter Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
  20. Vorgeschichte eines Steven-Johnson-Syndroms (SJS) oder Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN).
  21. Patientin stillt oder ist schwanger, was durch einen positiven Serum-Human Choriongonadotropin (hCG)-Test vor Beginn der Studienbehandlung bestätigt wurde.
  22. Die Patientin ist eine Frau im gebärfähigen Alter oder der Partner einer Frau im gebärfähigen Alter. Außer es besteht Einverständnis für sexuelle Abstinenz oder für die Anwendung von einzelnen oder kombinierten nicht-hormonellen Verhütungsmethoden, die eine Fehlerrate (Pearl-Index) von < 1% pro Jahr aufweisen, während der Behandlungsphase und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Bei Patientinnen, die Fulvestrant erhalten, sollte dieser Zeitraum mindestens 2 Jahre betragen.

Weitere Informationen zu adäquaten Verhütungsmethoden können Sie dem Protokoll entnehmen.

* Studieninformationen beziehen sich auf Protokoll-Version 3.0. Zentren arbeiten immer nach der aktuellsten, lokal positiv votierten Protokoll-Version und daher können einzelne Informationen gegebenenfalls abweichen.


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