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ABCSG 56 / SASCIA Studiendetails


Phase-III-Studie zur postneoadjuvanten Behandlung mit dem Antikörper-Medikamenten-Konjugat Sacituzumab Govitecan bei Frauen mit frühem, HER2-negativem Brustkrebs und hohem Rückfallrisiko nach einer Standardbehandlung im neoadjuvanten Setting.

Studienstart:

AT: FPI 09/2022
Global: FPI 12/2020 (DE)

Coordinating Investigator:

AT: Balic, Marija
Global: Marmé, Frederik

Stichprobenumfang:

AT: 50
Global: 1332

Studiendesign:

ABCSG 56 / SASCIA

Behandlung

Die teilnahmeberechtigten PatientInnen werden 1:1 randomisiert, um eine der folgenden Behandlungen zu erhalten:

  • Arm A:
    Sacituzumab Govitecan (Tag 1, 8 q3w für acht Zyklen)
  • Arm B:
    Behandlung nach ärztlicher Wahl (TPC: Capecitabin oder platinbasierte Chemotherapie für acht Zyklen oder Beobachtung)

Adjuvantes Pembrolizumab kann bis zum Abschluss der Strahlentherapie vor der Randomisierung gegeben werden. Im Rahmen der Studie ist die Verwendung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit TNBC, die Pembrolizumab als neoadjuvante Therapie erhalten haben, als Monotherapie im TPC-Arm erlaubt, entsprechend der Zulassung von Pembrolizumab in diesem Setting. Bei Patientinnen mit HR-positivem Brustkrebs wird die endokrine Therapie, die den Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren einschließt, nach den lokalen Leitlinien durchgeführt. Der Beginn der endokrinen Therapie liegt im Ermessen des Prüfers. Es wird jedoch empfohlen, die endokrine Therapie bei Patienten ohne zusätzliche Chemotherapie nach der Operation/Strahlentherapie zu beginnen.

Primäres Studienziel

  1. Invasives krankheitsfreies Überleben
    Ziel: Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) zwischen Patienten, die mit Sacituzumab Govitecan behandelt werden, und Patienten, die nach ärztlicher Wahl behandelt werden.
    Endpunkt: iDFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten iDFS-Ereignis: lokales invasives Rezidiv nach Mastektomie, lokales invasives Rezidiv in der ipsilateralen Brust nach Lumpektomie, regionales Rezidiv, distantes Rezidiv, kontralateraler invasiver Brustkrebs, zweites Primärkarzinom (nicht-Brust, ausgenommen Platten- oder Basalzellkarzinom der Haut) oder Tod durch eine beliebige Ursache (Hudis JCO 2007).

Sekundäre Studienziele

  1. Gesamtüberleben (sekundärer Hauptendpunkt)
    Ziel: Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) zwischen beiden Gruppen.
    Endpunkt: OS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod aus irgendeiner Ursache.
  2. Distantes krankheitsfreies Überleben (DDFS)
    Ziel: Vergleich des entfernten krankheitsfreien Überlebens (DDFS) zwischen beiden Gruppen.
    Endpunkt: DDFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum distanten Wiederauftreten der Erkrankung, einem primären invasiven Zweitkarzinom (nicht-Brustkrebs, ausgenommen Platten- oder Basalzellkarzinom der Haut) und dem Tod durch eine beliebige Ursache.
  3. Invasives brustkrebsfreies Überleben (iBCFS)
    Ziel: Vergleich des invasiven brustkrebsfreien Überlebens (iBCFS) zwischen beiden Gruppen.
    Endpunkt: Das iBCFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten iDFS-Ereignis, einschließlich eines zweiten, nicht brustkrebsbedingten Primärkarzinoms.
  4. Lokoregionäres rezidivfreies Intervall
    Ziel: Vergleich des lokoregionären rückfallfreien Intervalls (LRRFI) zwischen beiden Gruppen.
    Endpunkt: LRRFI ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zu einem lokoregionären (ipsilaterale Brust (invasiv), ipsilaterale Brustwand, lokale/regionale Lymphknoten) Wiederauftreten der Krankheit oder einem invasiven kontralateralen Brustkrebs, je nachdem, was zuerst eintritt. Ein distantes Rezidiv, Zweitkarzinome und Tod gelten als konkurrierende Risiken und werden in der Analyse berücksichtigt.
  5. Ziel: Vergleich von iDFS und OS in den stratifizierten Untergruppen
    • HR-negativ vs. HR-positiv
    • ypN+ vs. ypN0.
  6. Ziel: Vergleich von iDFS und OS in explorativen Untergruppen
    • Vorherige Platintherapie (TNBC)
    • Vorherige Immun-Checkpointinhibitor-Therapie (TNBC)
    • Experimenteller Arm vs. Systemtherapie in TPC in TNBC, insgesamt und in Untergruppen von unterschiedlich aktiven TPC
    • Niedriger vs. hoher Trop-2-Expression (cut off wird im SAP definiert).
  7. Sicherheit
    Ziel: Vergleich der Sicherheit zwischen den beiden Gruppen.
    Endpunkt: Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen, die nach NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 eingestuft sind.
  8. Compliance
    Ziel: Erhebung und Vergleich der Compliance bei der Behandlung zwischen beiden Armen.
    Endpunkt: Dosisdichte, Dosisreduktionen, Dosisverzögerungen, Behandlungsunterbrechungen und Behandlungsabbrüche.
  9. Patient reported outcome und Lebensqualität
    Ziel: Vergleich von Patient Reported Outcome (PRO) und Lebensqualität (QoL) zwischen beiden Gruppen.
    Endpunkt: Vom Patienten berichtete brustkrebsspezifische QoL, gemessen mit FACT-B; Die funktionelle Beurteilung der kognitiven Funktionen wird mit FACTcog gemessen; Die von den Patienten berichtete allgemeine QoL wird anhand von EQ-5D-5L bewertet.

Translationale Studienziele

  • Untersuchung der ctDNA-Dynamik als frühzeitiger Prädiktor der ctDNA-Clearance (einschließlich der Zeit bis zur ctDNA-Clearance) bei ctDNA positiven Patienten.
  • Untersuchung des prädiktiven Wertes von Markern (einschließlich Immunmarkern) für Sacituzumab Govitecan
  • Beurteilung von UGT1A1 oder Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPYD) und weiteren Genotypen (z.B. gBRCA).
  • Untersuchung der Wirksamkeit und Toxizität in Varianten von UGT1A1 oder DPYD.
  • Beurteilung der ctDNA zu Beginn der Therapie, während der Behandlung und des Follow-Ups.

Einschlusskriterien

  1. Die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung und vor Beginn von im Protokoll festgelegten, studienspezifischen Prozeduren, einschließlich der erwarteten Zusammenarbeit des Patienten bei der Behandlung und während des Follow-Ups, muss gemäß den lokalen behördlichen Anforderungen eingeholt und dokumentiert werden.
  2. Alter bei Diagnose mindestens 18 Jahre.
  3. Die Bereitschaft und Fähigkeit, archiviertes formalinfixiertes paraffineingebettetes Gewebe (FFPE) von der Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie und aus der Biiopsie vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie bereitzustellen ist erforderlich. Dieses Gewebe wird für die zentrale prospektive Bestätigung des HR-Status, des HER2-Status, des Ki-67- und der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) und für die retrospektive explorative Korrelation zwischen Genen, Proteinen und mRNAs verwendet. Bei Patienten mit beidseitigem Karzinom müssen FFPE-Blöcke von beiden Seiten für die zentrale Untersuchung bereitgestellt werden.
  4. Histologisch durch Stanzbiopsie bestätigtes uni- oder bilaterales, primäres, invasives Brustkarzinom. Der führende Tumor muss vom Prüfer anhand der Einschlusskriterien für den jeweiligen Subtyp und des Risikostatus definiert werden.
  5. Zentral bestätigte HER2-Negativität (IHC-Wert 0-1 oder FISH-negativ nach ASCO/CAP-Richtlinie) und entweder
    • HR-positive (≥1% positiv gefärbte Zellen) Erkrankung oder
    • HR-negative (<1% positiv gefärbte Zellen) Erkrankung.

    Dies wird vorzugsweise am Gewebe des invasiven Resttumors der Brust nach neoadjuvanter Chemotherapie oder, wenn nicht möglich, am residualen Tumor der Lymphknoten untersucht. Wenn diese nicht auswertbar sind, wird das Gewebe der diagnostischen Biopsie verwendet. Bei bilateralem Brustkrebs muss die HER2-Negativität für beide Seiten bestätigt werden.

  6. Patienten mit invasiven Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie und hohem Rezidivrisiko, definiert durch eine der folgenden zwei Optionen:
    • Für HR-negative Erkrankung: jeglicher invasiver Resttumor > ypT1mi
    • Für HR-positive Erkrankungen: CPS+EG-Score ≥ 3 oder CPS+EG-Score 2 und ypN+ unter Verwendung des lokalen ER-Status und des Gradings, der auf Basis von Stanzbiopsien vor Beginn der neoadjuvanten Behandlung ermittelt wurde.
  7. Angemessene chirurgische Behandlung einschließlich Resektion der klinisch evidenten Erkrankung und ipsilateraler axillärer Lymphknotenoperation. Eine Sentinelknotenbiopsie vor NACT ist nicht empfohlen. Eine Axillardissektion vor NACT ist nicht erlaubt. Eine Axilladissektion ist bei Patienten mit einer negativen Sentinelknotenbiopsie vor (pN0, pN+(mic)) oder nach (ypN0, ypN+(mic)) neoadjuvanter Chemotherapie nicht erforderlich. Eine histologische Komplettresektion (R0) aller invasiven und in situ Tumore ist erforderlich.
  8. Die Patienten müssen 16 Wochen lang eine neoadjuvante taxanbasierte Chemotherapie erhalten haben. Diese kann auch Anthrazykline beinhalten. Der Zeitraum der Taxangabe der neoadjuvanten Chemotherapie muss mindestens 6 Wochen umfassen. Für Patienten mit lokaler Progression, die nach mindestens 6 Wochen taxanhaltiger neoadjuvanter Chemotherapie aufgetreten ist, ist auch eine Gesamtbehandlungsdauer von weniger als 16 Wochen zulässig.
  9. Keine klinischen Hinweise für ein lokoregionäres oder distantes Rezidiv während oder nach der neoadjuvanten Chemotherapie. Ein lokaler Progress während der Chemotherapie ist kein Ausschlusskriterium, wenn eine angemessene lokale Kontrolle erreicht werden konnte.
  10. Im Falle einer lokoregionären Progression, während der neoadjuvanten Therapie, müssen Fernmetastasen vor Beginn der Studie durch eine geeignete Bildgebung (CT/MRI empfohlen) ausgeschlossen werden.
  11. Eine Immun-Checkpointhemmer-/Immuntherapie ist während der (neo)adjuvanten Therapie bis zum Abschluss der Strahlentherapie erlaubt.
  12. Patienten mit bekannter gBRCA1/2-Mutation ohne Indikation für eine adjuvante Olaparib-Therapie sind zur Teilnahme an der Studie zugelassen.
  13. Ein Abstand von weniger als 16 Wochen zwischen dem Datum der letzten Operation oder von weniger als 10 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie (je nachdem, was zuletzt eintritt) und dem Datum der Randomisierung ist erforderlich.
  14. Die Strahlentherapie sollte vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden. Die Strahlentherapie der Restbrust sowie der Thoraxwand und der Lymphknoten muss bei allen Patienten nach den lokalen Leitlinien durchgeführt werden. Eine Strahlentherapie ist bei allen Patienten mit cT3/4 oder ypN+ Krankheit, die durch Mastektomie behandelt wurden, indiziert.
  15. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 oder 1.
  16. Rückbildung aller akuten toxischen Nebenwirkungen der vorherigen Krebsbehandlung oder des chirurgischen Verfahrens oder der Strahlentherapie auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach dem Ermessen des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für die Patienten darstellen).
  17. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 5 Jahren unabhängig von der Diagnose Brustkrebs.
  18. Der Patient muss für geplante Besuche, Behandlungen und Nachuntersuchungen zugänglich sein.
  19. Die normale Herzfunktion nach einer neoadjuvanten Chemotherapie muss nach lokalen Leitlinien bestätigt werden. Die Ergebnisse für LVEF müssen über der normalen Grenze der Institution liegen.
  20. Laboranforderungen:
    Hämatologie

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109 / L
    • Blutplättchen ≥100 x 109 / L
    • Hämoglobin ≥10 g/dL (≥6,2 mmol/L)

    Hepatische Funktion

    • Gesamt-Bilirubin <1.25x UNL
    • AST und ALT ≤1,5x UNL
    • Alkalische Phosphatase ≤2,5x UNL

    Nierenfunktion

    • <1,25x UNL Kreatinin. Sollte der Wert über UNL liegen, muss die Kreatinin Clearance ≥30 ml/min (nach Cockroft-Gault liegt) sein.
  21. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung für alle gebärfähigen Frauen. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie nicht postmenopausal ist. Postmenopausal ist definiert als:
    • Alter ≥60 Jahre
    • Alter <60 Jahre und über ≥12 Monate kontinuierliche Amenorrhö ohne andere Ursache als die Menopause.
    • Operative Sterilisation (bilaterale Oophorektomie).
  22. Für gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die während der Behandlungszeit und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Sacituzumab Govitecan zu einer Versagerrate von <1% pro Jahr führen; für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Capecitabin oder Carboplatin/Cisplatin für weibliche Patienten und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Capecitabin oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Carboplatin/Cisplatin für männliche Patienten. Beispiele für nichthormonelle Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von <1% pro Jahr sind: bilaterale Tubenligatur; Sterilisation von männlichen Partnern; Intrauterinpessar.
  23. Komplette Staginguntersuchung vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie.

Ausschlusskriterien

Die PatientInnen werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eine der in diesem Protokoll verwendeten Inhaltsstoffe oder Substanzen.
  2. Patienten mit definitivem klinischem oder radiologischem Nachweis von Krebs im Stadium IV (Metastasierung) sind nicht zugelassen.
  3. Patienten mit bekannter gBRCA1/2-Mutation und indizierter oder geplanter adjuvanter Olaparib-Therapie.
  4. Patienten mit einer Vorgeschichte von jeglichen Malignomen sind nicht zugelassen. Ausnahmen:
    • der Patient ist seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei und hat ein geringes Risiko für ein Wiederauftreten dieses Tumors.
    • CIS des Gebärmutterhalses, Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut.
  5. Weibliche Patienten: Schwangerschaft oder Laktation zum Zeitpunkt der Randomisierung oder die Absicht, während der Studie oder bis zu 3 Monate nach Sacituzumab Govitecan bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Capecitabin oder Carboplatin/Cisplatin schwanger zu werden.
  6. Schwere und relevante Komorbidität, die mit der Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln oder der Teilnahme an der Studie interagieren würde, einschließlich Gilbert-(Meulengracht-)Syndrom, Crigler-Najjar-Syndrom, bekannte Hepatitis B, Hepatitis C, bekannte HIV-Positivität, Infektion, die eine intravenöse Antibiotika-Therapie innerhalb von 1 Woche nach Studieneinschluss erfordert, oder bekannte Autoimmunerkrankung außer Diabetes, stabiler Schilddrüsenerkrankung, Vitiligo oder einer anderen Autoimmunerkrankung der Haut mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen sind zulässig, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
    • Der Ausschlag muss < 10% der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Beginn der Behandlung gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Verschlimmerungen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Bestrahlung (PUVA), Methotrexat, Retinoide, Biologika, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate
  7. Jede Bedingung, die die sichere Durchführung der Behandlung nach ärztlicher Wahl beeinträchtigt, falls der Patient in den TPC-Arm randomisiert wird.
  8. Bekannte oder vermutete Herzinsuffizienz (>NYHA I) und/oder koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, die antianginale Medikamente erfordert, Vorgeschichte des Myokardinfarkts, Nachweis eines vorherigen Infarkts im EKG, unkontrollierte oder schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie (d.h. BP >150/90 mmHg unter Behandlung mit maximal drei blutdrucksenkenden Medikamenten), Rhythmusanomalien, die eine dauerhafte Behandlung erfordern (mit Ausnahme von chronischem Vorhofflimmern, das keinen Herzschrittmacher erfordert), klinisch bedeutsame Herzklappenerkrankungen, supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden; Leitungsstörungen, die einen Herzschrittmacher erfordern.
  9. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer organisierenden Lungenentzündung (z.B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Lungenentzündung, einer idiopathischen Lungenentzündung oder einer aktiven Lungenentzündung im-CT-Thorax.
  10. Erhalt der attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Chemotherapie.
  11. Vorgeschichte bedeutender neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich psychotischer Störungen, Demenz oder Anfälle, die das Verständnis und die Erteilung einer informierten Einwilligung verhindern würden.
  12. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Untersuchung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
  13. Bekannte allergische Reaktionen auf Irinotecan.
  14. Gleichzeitige Behandlung mit:
    • Chronischen Kortikosteroiden vor dem Studieneintritt mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder einem gleichwertigen Kortikosteroide nicht überschreiten dürfen.

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