ABCSG 52 / ATHENE Studiendetails


Eine offene, zweiarmige, randomisierte, einstufige Phase II Studie mit Atezolizumab in Kombination mit zweifacher HER2 Blockade plus Epirubicin als neoadjuvante Therapie für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium

Studienstart:
06/2020
Coordinating Investigator:
Greil, Richard (Salzburg), Gnant, Michael (Wien)
Status:
offen
Stichprobenumfang:
58 (national)

 

Studiendesign:

ABCSG 52 / ATHENE Studiendesign

Behandlungsarme:

  • 2 Zyklen Atezolizumab alle drei Wochen + 2 Zyklen Pertuzumab alle 3 Wochen und Trastuzumab alle 3 Wochen (Arm A)
  • oder 2 Zyklen Pertuzumab alle 3 Wochen und Trastuzumab alle 3 Wochen (Arm B) im Behandlungspart 1.

Behandlungspart 2 (bestehend aus of 4 Zyklen Atezolizumab alle drei Wochen, Pertuzumab alle 3 Wochen, Trastuzumab alle 3 Wochen und Epirubicin alle 3 Wochen) trifft für alle Patientinnen zu, unabhängig von der vorangehenden Zuteilung.

Primäres Studienziel:

Bewertung der Wirksamkeit einer neoadjuvanten Immunchemotherapie bestehend aus Atezolizumab, Trastuzumab, Pertuzumab und Epirubicin in Hinblick auf pathologische Komplettremission (pCR = ypT0/is, ypN0), die in der Gesamtstudien-population zum Zeitpunkt der Operation bestimmt wird.

Sekundäre Studienziele:

Bewertung der Wirksamkeit bezogen auf die

  • „Residual Cancer Burden” (RCB)
  • Gesamtansprechrate (ORR)

die in der Gesamtstudienpopulation zum Zeitpunkt der Operation bestimmt wird.

Sicherheitsrelevante Studienziele:

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit eines neoadjuvanten Immunochemotherapie-Regimes bestehend aus Atezolizumab, Trastuzumab, Pertuzumab und Epirubicin, die in der Gesamtstudien-population bestimmt wird.

Patient Reported Outcome (PRO)-Studienziele

Bewertung der Lebensqualität (QoL) eines neoadjuvanten Immunochemotherapie-Regimes bestehend aus Atezolizumab, Trastuzumab, Pertuzumab und Epirubicin, die in der Gesamtstudien-population zur Baseline, Visite 3 und zum Zeitpunkt der Operation und zur Studienabschlussvisite (EOSV) bestimmt wird

Explorative Studienziele:

  • Bewertung der Endpunkte radiographisches Komplettansprechen (rCR) und radiographisches Partialansprechen (rPR), die in der Gesamtstudien-population zum Zeitpunkt der Operation bestimmt werden.
  • Bewertung der Endpunkte des jeweils frühen radiographischen Komplettansprechens (rCR), radiographischen Partialansprechens (rPR), metabolischen Komplettansprechens (mCR) und metabolischen Partialansprechens (mPR) zur Visite 3, die in der Gesamtstudien-population sowie im Vergleich zwischen den Behandlungsarmen bestimmt werden.
  • Bewertung der Rate an Patientinnen, die für eine brustkonservierende Operation zur Baseline geeignet sind aber wo schlussendlich eine brustkonservierende Operation zum Zeitpunkt der Studienabschlussvisite (EOSV) bestimmt wird.
  • Bewertung von Operations-assoziierten sowie jeglichen anderen perioperativen Komplikationen, die in der Gesamtpopulation zur Studienabschlussvisite (EOSV) bestimmt werden.

Translationale Studienziele

Untersuchung des Signalausmaßes der Assoziierung betreffend Änderungen von Baseline zur Visite 3 in immunologischen und genetischen Biomarken, die in der Gesamtstudienpopulation sowie im Vergleich zwischen den Behandlungsarmen bestimmt werden.

Einschlusskriterien:

Patientinnen müssen folgende Kriterien für eine Studienteilnahme erfüllen:

Patientinnen/Krankheitsspezifika

  1. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor jeglichen studienspezifischen Untersuchungen und Prozeduren eingeholt wurde, die nicht Teil des Therapiestandards („standard of care“) sind.
  2. Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
  3. Histologisch nachgewiesenes invasives, unilaterales Adenokarzinom der Brust mit folgenden Merkmalen:
    • cT1c-4a-d, N0–3, M0 lt. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Breast Cancer Staging Version 8 (s. Protokollabschnitt 23.3, Appendix III)
    • Im Falle eines multifokalen Tumors (definiert durch das Vorhandensein von 2 oder mehr Tumorherden innerhalb des gleichen Brustquadranten) muss die größte Läsion > 1 cm groß sein und als Zielläsion für alle nachfolgende Tumorbeurteilungen designiert werden.
    • Im Falle eines multizentrischen Tumors (definiert durch das Vorhandensein von 2 oder mehr Tumorherden innerhalb unterschiedlicher Quadranten), muss die größte Läsion > 1 cm groß sein und als Zielläsion für alle nachfolgende Tumorbeurteilungen designiert werden.
    • Histologisch nachgewiesener HER2 positiver Subtyp; lokale HER2 Messung mit dem Ergebnis 3+ für eine immunohistochemische Bestimmung oder 2+ für eine imunhistochemische Bestimmung mit einer Amplifikation des HER2 Gens durch In-situ-Hybridisierung (ISH) entsprechend der ASCO/CAP Leitlinien (s. Protkollabschnitt 23.4, Appendix IV)
    • Falls Gewebeproben aus mehr als einem Herd entnommen wurden, müssen alle histologisch nachgewiesenen invasiven Brustkrebsherde HER2 positiv sein. Im Falle eines multizentrischen Tumors müssen mindestens zwei Herde aus unterschiedlichen Brustquadranten histologisch bestätigter HER2 positiver Brustkrebs sein.
    • Hormonrezeptor positive oder negative Tumore
  4. Tumorgewebeprobe einer FFPE Stanzbiopsie des Brusttumors mit Abmessungen von mind. 3×1 mm muss an eine zentrale Biobank geschickt werden und Rückmeldung zur zentralen TIL-Auswertung muss vor Randomisierung vorliegen.
  5. Neoadjuvante Chemotherapie indiziert (nach Ermessen des Prüfarztes)
  6. ECOG Performance Status 0-1
  7. Für Frauen im gebährfähigen Alter muss ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 28 Tage vor Randomisierung vorliegen. Für postmenopausale Frauen oder hysterektomierte Patientinnen müssen keine Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
    Beachte: Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen abstinent zu bleiben oder adäquate Verhütungsmittel mit einer Aufallsrate von < 1% pro Jahr während der Studienbehandlung und für einen Zeitraum von 7 Monaten nach letzter Administration der Studienmedikation zu verwenden. Adäquate Kontrazeption ist definiert als eine hocheffektive Form (Abstinenz, weibliche/männliche Sterilisation) ODER zwei effektive Formen (z.B. nicht-hormonelles IUD und Kondom/Verhütungskappen mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Suppositorium). Abstinenz ist nur akzeptabel, wenn dies in Übereinstimmung mit dem bevorzugten und gewöhnlichen Lebensstil der Patientin ist. Periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulations-Methoden) sowie Abbruch sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  8. Adäquate linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zur Baseline, definiert als LVEF ≥ 55 % via EKG oder MUGA
    Adäquate hämatologische und Endorganfunktionen definiert entsprechend der folgenden Laborergebnisse: 

Baseline-Körperfunktionsspezifika

  1. Absolute neutrophile Granuzolytenzahl ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL) ohne G-CSF-Gabe
  2. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (100.000/μL) ohne Transfusion
  4. Hämoglobin ≥ 90g/L (9 g/dL) (Patientin darf transfundiert werden, um diesem Kriterium zu entsprechen)
  5. Für Patientinnen, die keine therapeutische antikoagulative Therapie erhalten, gilt: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN. Patientinnen mit therapeutischer Antikoagulation: stabiles Antikoagulationsregime
  6. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN
  7. Serum-Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unter Ausnahme von Patientinnen mit diagnostiziertem Gilbert Syndrom: Serum-Bilirubin ≤ 3 x ULN)
  8. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN UND Kreatinin-Clearance ≥ 50mL/min (berechnet mittels Cockcroft-Gault Formel)
  9. Fähigkeit PRO Fragebögen zu verstehen und auszufüllen

Ausschlusskriterien:

Für Patientinnen, die folgende Kriterien erfüllen, ist eine Studienteilnahme ausgeschlossen:

  1. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung (ohne lokoregionale Therapiemöglichkeit mit kurativer Absicht)
  2. Jedwede vorangegangene Krebstherapie für invasiven Brustkrebs und/oder derselben Erkrankung
  3. Bilateraler invasiver Brustkrebs
  4. Vorangegangene Behandlung mit anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, oder CTLA-4 Antikörpern oder jedweden anderen Antikörpern bzw. Medikamenten, welche spezifisch auf eine T-Zell-Kostimulation bzw. Checkpoint-Pfade zielgerichtet sind.
  5. Vorherige Krebserkrankung; Patientinnen, die 5 Jahre krankheitsfrei waren oder Patientinnen mit komplett reseziertem, nicht-melanomen Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom dürfen an der Studie teilnehmen.
  6. Schwangere oder stillende Frauen
  7. Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Patientinnensicherheit sowie die Einwilligung zur Studienteilnahme beeinträchtigen würden (nach Ermessen des Prüfarztes)
  8. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, die im Zeitraum der Studie eine Medikation erfordert und möglicherweise mit der regulären Verabreichung der Studienmedikationsbehandlung einhergeht oder nicht mit Medikamenten kontrollierbar ist (nach Ermessen des Prüfarztes)
  9. Klinisch relevante, aktive bakterielle, virale oder Pilzerkrankung (nach Ermessen des Prüfarztes)
  10. Autoimmunerkrankungen in der Anamnese, wie beispielsweise aber nicht beschränkt auf systemischer Lupus erythematodes, rheumathoide Arthritis, unkontrollierte entzündliche Darmerkrankungen, vaskuläre Thrombose assoziiert mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bellsche Parese, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patientinnen mit autoimmunem Hypothyroidismus in der Anamnese aber unter stabiler Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie dürfen an der Studie teilnehmen. Patientinnen mit kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1 mit stabiler Insulinbehandlung dürfen ebenso an der Studie teilnehmen.
  11. Vorangegangene allogene Stammzell- oder Organtransplation
  12. Gleichzeitige Teilnahme an einer weiteren klinischen Studie mit dem gleichen primären Endpunkt und/oder gleichzeitige Teilnahme an einer weiteren Studie mit einem Prüfpräparat
  13. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber der Studienmedikation
  14. Aktive Tuberkulose
  15. Patientinnen, die attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 (=Visite 1) erhalten haben UND für eine Studienteilnahme nicht geeignet sind (nach Ermessen des Prüfarztes).
    Beachte: Patientinnen können möglicherweise eine Influenzaimpfung erhalten, wenn der Prüfarzt in Folge einer individuellen Risiko-Nutzen-Evaluierung zum Ergebnis kommt, dass es andernfalls zu schädlichen Auswirkungen im Rahmen der Studienteilnahme kommen könnte.
  16. Behandlung mit therapeutischen oralen oder iv-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung.
    Beachte: Patientinnen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z.B. um einem Harnwegsinfekt oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorzubeugen), dürfen an der Studie teilnehmen.
  17. Bekannte unkontrollierte HIV, HCV und HBV-Infektion



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