ABCSG C09/ASAMET Studiendetails


Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, tertiäre Phase-II-Präventionsstudie mit faktoriellem 2×2-Design zur Untersuchung der Biomarkermodulation bei Patienten mit kolorektalem Karzinom der Stadien I-III, die mit niedrig dosiertem Aspirin und Metformin behandelt werden.

Studienstart:
04/2017 (international), 10/2018 (national)
Radomisierung:
offen

Kontakt ABCSG-Studienzentrale

E-Mail: info@abcsg.at
Telefon: +43 1 408 92 30
Fax: +43 1 409 09 90

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, tertiäre Phase-II-Präventionsstudie


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Studienziele:

Primär:

Die Untersuchung des synergistischen Effekts der kombinierten Gabe von gering dosiertem Aspirin und Metformin über 1 Jahr zur Reduktion der Expression von NFκB (primärer Endpunkt) im unbeeinträchtigten Dickdarmgewebe von Patienten mit bereits entferntem Dickdarmkrebs.

Sekundär:

  1. Die Untersuchung des Effekts der Behandlung mit Aspirin und Metformin, in Kombination und alleine, auf die folgenden sekundären Endpunkte:
    • Änderung (Definition s.o.) des IHC Expressionslevels von pS6K, p53, β-Catenin, PI3K (in Biopsieproben unbeeinträchtigten Dickdarmgewebes)
    • Veränderung der zirkulierenden Biomarker IL-6, CRP, VEGF und des HOMA Index [homeostasis model assessment (Nüchternblutzucker (mmol/L)*Insulin (mU/L))/22.5]
    • Genexpressionslevel (von Kandidatengenen/Genen, von denen man einen Einfluss auf die Erkrankung vermutet) (PTGS1-COX1, PTGS2-COX2, VEGF, TNFα, EGFR, NFκB), Signalwege (mTOR-Signalweg – KEGG04150, NFκB-Signalweg – KEGG04064, VEGF-Signalweg – 04370, FoxO-Signalweg KEGG04068, Regulierung der Autophagie – KEGG04140) und genomweites Expressionsprofil in Biopsieproben unbeeinträchtigten Dickdarmgewebes
  2. Bestimmung der Metforminkonzentration in Blut und Gewebe, um die genetische Variabilität spezifischer membrangebundener Arzneistofftransporter zu berücksichtigen, die die Pharmakokinetik beeinflussen könnte.
  3. Genetische Charakterisierung von primären Dickdarmkarzinomen mittels ‚Next Generation Sequencing‘ (NGS): 180 Amplikons von 30 Genen (einschließlich KRAS, BRAF, NRAS, APC, PIK3CA, TP53, CTNNB1 und EGFR) und Untersuchung des Zusammenhangs mit dem Therapieansprechen.
  4. Untersuchung der Verträglichkeit der Behandlung indem die Auftretenshäufigkeit und der Toxizitätsgrad (safety endpoint) zwischen den verschiedenen Behandlungsarmen verglichen wird (kategorisiert nach ‚National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4‘ (CTCAE v4)).
  5. Untersuchung der Serumkonzentration von Thromboxan B2 (TxB2), ein Biomarker für die Therapieeinhaltung, um diese in Korrelation mit der Biomarker-Modulation und -Toxizität zu setzen.
  6. Evaluierung des Behandlungseffekts auf psychologische Faktoren (Verzweiflung, Angst, Depression) und mit der Krebserkrankung verbundene Müdigkeit (Fatigue) sowie die Untersuchung ihrer Interaktion mit der Behandlung auf die Biomarker am Endpunkt.
  7. Evaluierung des Auftretens von Adenomen (niedriggradige, mittelgradige und/oder hochgradige intraepitheliale Neoplasien) zu Studienbeginn und 12 Monate nach Randomisierung gemäß „The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia“.

Einschlusskriterien:

  1. > 18 und ≤ 80 Jahre
  2. PatientInnen mit kompletter Resektion eines primären Dickdarmkarzinoms der Stadien I, II oder III innerhalb von 24 Monaten vor der Randomisierung, unabhängig von (neo-)adjuvanter Chemotherapie. PatientInnen mit pT1 Dickdarmkrebs, bei denen eine endoskopische Polypektomie durchgeführt wurde.
  3. Adjuvante Chemotherapie und (neo-)adjuvante Radiotherapie, die mindestens 3 Monate vor der Randomisierung beendet wurde.
  4. ECOG-Performance-Status ≤ 1
  5. Adäquate hämatologische und biochemische Parameter:
    • Thrombozyten: ≥ 100 x 10^9/L
    • Kreatininclearance nach Cockcroft-Gault-Formel ≥ 60 mL/min; PatientInnen mit Gault-Formel-Wert ≥ 30-59 ≤ ml/min dürfen eingeschlossen werden, aber sie bekommen nur eine einzelne Metformindosis, abends (850 mg)
    • AST und ALT ≤ 2.5 x ULN
  6. Frauen im gebärfähigen Alter/Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, die an der Studie teilnehmen, müssen effektive Verhütungsmittel während der Studie anwenden. Weibliche Studienteilnehmer müssen gemäß lokalen, nationalen Richtlinien einen Schwangerschaftstest machen.
  7. Vermögen, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben (oder einen rechtlichen Vertreter zu haben, der dies übernimmt)

Ausschlusskriterien:

  1. PatientInnen, die nicht einer Koloskopie unterzogen werden können
  2. PatientInnen, die auf Ibuprofen oder Naproxen allergisch reagieren oder diese Medikation sonst nicht vertragen oder die eine Intoleranz gegenüber Metformin, Aspirin oder Salicylate oder generell gegenüber nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) haben
  3. Jeglicher ernstzunehmender medizinische Befund, abweichender/auffälliger Laborwert oder psychiatrische Erkrankung, die die/den PatientIn an der Einwilligung oder an der Teilnahme selbst und/oder am Erfüllen der Auflagen des Studienablaufs hindern würden
  4. Langfristige Behandlung mit Aspirin oder anderen NSAIDs oder Metformin oder PatientInnen, die zu diesem Zeitpunkt längerfristig (≥ 4 aufeinander folgende Wochen) mit Aspirin, einem NSAID oder COX-2-Inhibitoren oder Metformin behandelt werden.
  5. DiabetikerInnen unter medikamentöser Therapie
  6. Therapie mit Antikoagulantien (Dicumarol, Heparin, Fondaparinux, Apixaban, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban) oder laufende Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Aspirin (abgesehen von der Studienmedikation), Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor oder Ticlopidin)
  7. Jegliche andere invasive bösartige Tumore (ausgenommen davon sind Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinom der Haut), diagnostiziert während der letzten 5 Jahre vor der Randomisierung
  8. Jeglicher anderer invasiver Dickdarmkrebs in der Krankengeschichte der/des PatientIn als der, weswegen die aktuelle Behandlung stattfindet
  9. Alkohol- oder Drogenmissbrauch, nach Ermessen der Prüfärztin/des Prüfarztes
  10. Gastrointestinale Blutungen nach Aspiringabe oder hämorrhagische Diathese (z.B. Hämophilie) in der Krankengeschichte
  11. Erosiv-ulzeröse Läsionen im Magen-Darm-Trakt
  12. Erosive GERD in der Krankengeschichte oder aktive erosive GERD diagnostiziert per Magenspiegelung
  13. Gleichzeitige Therapie mit Korticosteroiden
  14. Bekannte Überempfindlichkeit oder Intoleranz gegenüber Metformin oder Aspirin oder NSAIDs
  15. Bekannter Glucose-6-phosphatdehydrogenase (G6PD)-Mangel
  16. Behandlung mit einem anderen Studienmedikament < 28 Tage vor Beginn dieser Studie
  17. Gleichzeitige Teilnahme an einer klinischen Studie mit den gleichen Endpunkten
  18. Hämorrhagischer Insult in der Krankengeschichte
  19. Lynch-Syndrom (HNPCC)
  20. Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
  21. Schwangere oder stillende Frauen
  22. Laktatazidose in der Krankengeschichte
  23. Funktionsstörung der Leber inklusive chronisch aktive Hepatitis und nicht kompensierte Leberzirrhose
  24. Vitamin-B12-Mangel oder megaloblastische Anämie in der Krankengeschichte
  25. Unkontrolliertes Koronarsyndrom oder symptomatische Herzinsuffizienz (z.B. Klasse III oder IV NYHA (New York Heart Association’s Functional Classification))
  26. Unfähigkeit oder fehlende Bereitschaft Tabletten zu schlucken



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