ABCSG 36/Penelope Studiendetails


Phase-III-Studie zur Evaluierung von Palbociclib bei Patientinnen (HR-pos., HER2-neg.) mit primärem Brustkrebs mit hohem Rückfallrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie

Studienstart:
12/2013, national: 12/2014
Randomisierung:
offen

Kontakt ABCSG-Studienzentrale

E-Mail: info@abcsg.at
Telefon: +43 1 408 92 30
Fax: +43 1 409 09 90

Studiendesign:

prospektiv, international, multizentrisch, randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert, parallel

Therapie:

Adjuvante endokrine Standardtherapie kombiniert mit Palbociclib/Placebo 13 Zyklen

Studienziele:

Primäres Ziel:

Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) von Palbociclib mit Placebo bei Patientinnen mit invasivem Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie und Residualtumor mit hohem CPS-EG-Score, die eine adjuvante endokrine Standardtherapie bei HR-positivem/HER2-negativem primärem Mammakarzinom erhalten.

Sekundäre Ziele:

Vergleich zwischen beiden Armen

  • iDFS (unter Nichtberücksichtigung der Zweitkarzinome)
  • Gesamtüberleben (OS)
  • Fernmetastasen-freies Überleben (DDFS)
  • Lokoregionaer rückfallfreies Überleben (LRRFS )
  • iDFS in Patienten mit reinen luminal-B-Tumoren
  • Compliance und Sicherheit nach NCI-CTCAE Version 4.0
  • Lebensqualität und andere sog. “Patient Reported Outcome”-Analysen
  • Gesundheitsökonomie
  • Untersuchung von potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) für Palbociclib mit endokrinen Kombinationstherapien
  • Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Exposition und Wirksamkeit und/oder Nebenwirkungen

Einschlusskriterien:

  1. Schriftliches Einverständnis vor Beginn jeglicher studienspezifischer Untersuchung nach lokal gültigen regulatorischen Richtlinien.
  2. Einverständnis und Möglichkeit der Bereitstellung eines Formalin-fixierten in Paraffin eingebetteten Gewebeblocks (FFPE) oder eines Teilblocks von der Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie und einer Stanzbiopsie vor Start der neoadjuvanten Chemotherapie.
  3. Histologisch bestätigtes unilaterales oder bilaterales primäres invasives Karzinom der Brust.
  4. Invasiver Resttumor nach der Chemotherapie, entweder in der Brust und/oder den Lymphknoten.
  5. Zentral bestätigter Hormorezeptor-positiver (≥ 1% ER und/oder PR positiv gefärbte Zellen) und HER2-negativer Status (IHC-Score 0-1 oder in-situ-Hybridisierung Ratio <2.0) bevorzugt bestätigt am residualen Brustgewebe oder der Core-Biopsie. Im Fall von bilateralem Brustkrebs muss ein positiver Hormonrezeptorstatus und ein HER2-normaler Status von beiden Seiten zentral bestätigt werden.
  6. Zentral bestimmtes Ki67-, pBR- und Cyclin D1, aus dem residualen Tumorgewebe oder aus der Core Biopsy. Wenn nicht möglich, aus dem residualen entarteten Lymphknotengewebe.
  7. Patientinnen müssen eine neoadjuvante Chemotherapie für mindestens 16 Wochen erhalten haben. In dieser Therapiezeit muss mindestens eine 6-wöchige taxanhaltige neoadjuvante Therapie enthalten sein. (Ausnahme: Für Patientinnen mit einem Progress nach mind. 6 Wochen der taxanhaltigen neoadjuvanten Therapie (z.B. 2x TAC) ist eine gesamte Therapieperiode von weniger als 16 Wochen ausreichend.)
  8. Adäquate operative Resektion des gesamten Resttumors und ipsiöateraler axillärer Lymphknotendissektion. Histologisch gesicherte Komplettresektion (R0) des invasiven und nicht-invasiven (DCIS) Tumors ist notwendig im alle brusterhaltender Operation als finale Behandlung. Kein Beweis für eine Resterkrankung (R2) ist nach totaler Mastektomie erforderlich (R1-Resektion ist in Ausnahmefällen akzeptabel). Eine axilläre Dissektion ist bei Patientinnen mit negativer Sentinellymphknotenbiopsie vor (pN0, pN+(mic)) oder nach (ypN0, ypN+(mic)) neoadjuvanter Chemotherapie nicht notwendig.
  9. Weniger als 16 Wochen Zeit zwischen der letzten (finalen) Operation und dem Datum der Randomisierung (inklusive der Radiotherapieperiode).
  10. Beendigung der adjuvanten Radiotherapie. Radiotherapie der Brust ist bei allen Patientinnen indiziert, bei denen eine brusterhaltende Operation durchgeführt wurde und bei allen Patienten mit cT3/cT4, R1 oder ypN+ nach Mastektomie.
  11. Keine klinischen Anzeichen für Rezidiv oder Metastasen während oder nach präoperativer Chemotherapie. Lokale Progression während der Chemotherapie ist kein Ausschlusskriterium.
  12. Ein klinisch-pathologisches Stadium-Östrogen/Grading (CPS-EG) Score von ≥ 2 kalkuliert unter Berücksichtigung des lokalen Östrogenrezeptor-Status und -Gradings entweder anhand einer Core-Biopsie, welche vor Beginn der neoadjuvanten Therapie entnommen wurde oder anhand des Operationspräparats.
  13. Alter bei Diagnose mindestens 18 Jahre.
  14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status (PS) 0 oder 1, nach Prot-Amendmend: c(CPS-EG) Score ≥ 3 oder Score 2, wenn der nodale Status zum Zeitpunkt der OP ypN+ ist.
  15. Abklingen aller akuten Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlungen (Chemotherapie, Operation, Bestrahlung) auf NCI-CTCAE Version 4.0 Grad ≤1 (Ausnahme: Alopezie oder andere Nebenwirkungen, die nach Meinung des Arztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.)
  16. Geschätzte Überlebensdauer von mindestens 5 Jahren unabhängig von der Brustkrebserkrankung.
  17. Die Patientin muss die Breitschaft haben, vereinbarte Besuche, Behandlungen und Follow-Up-Termine einzuhalten. Patientinnen, die in dieser Studie registriert sind, müssen am teilnehmden Prüfzentrum behandelt werden, welches durch den Hauptprüfer oder den Stellvertreter der Prüfstelle gewährleistet ist.

Ausschlusskriterien:

  1. Bekannte schwere Hypersensitivitätsreaktionen gegen Präparate ähnlich Palbociclib- oder Palbociclib/Placebo-Hilfsstoffen oder gegen die endokrine Behandlung.
  2. Inadäquate Organfunktionen unmittelbar vor der Randomisierung definiert durch bestimmte Blutparamenter und/oder schwere und relevante Co-Morbidität, welche die Studienteilnahme beeinflussen könnte
  3. Verdacht auf Infektionen einschließlich Wundinfektionen, HIV, Hepatitis.
  4. EKG: QTc > 480 msec oder eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines langen oder kurzen QT-Syndroms, Burgada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP).
  5. Unkontrollierte/instabile Elektrolytstörungen, die die Effekte eines QTc-verlängernden Arzneimittels verschlimmern können (z.B. Hypokalzmie, Hypokalämie, Hypomagnesiämie).
  6. Jede der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Randomisierung: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, andauernde Herzrhythmusstörungen nach NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≥2, jede Art von Vorhofflimmern jeglichen Schweregrads, Koronararterienbypass, symptomatische Herzinsuffizienz, Apoplex einshcließlich transistorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenarterienembolie.
  7. Aktive entzündliche Darmerkrankung oder chronische Diarrhö, Kurzdarmsyndrom oder jede Operation des oberen Gastrointestinaltraktes einschließlich Magenresektion.
  8. Frühere Krebserkrankung (einschließlich invasives Mammakarzinom und DCIS der Mamma) innerhalb von 5 Jahren vor Randomisierung, ausgenommen kurativ behandeltes Basalzellkarzinom der Haut und in-situ-Cervixkarzinom.
  9. Vorbestehende akute oder unkontrollierte chronische, systemische Erkrankungen inklusive psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen, Laborabnormalitäten, die die Studienteilnahme zu einem Risiko werden lassen bzw. die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen oder die Compliance der Patientinnen beeinträchtigen.
  10. Suizidales Verhalten (innerhalb des letzten Jahres).
  11. Schwangerschaft oder Stillzeit. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen eine adäquate nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Barrieremethoden, intra-uterine kontrazeptive Pessare, Sterilisierung) während der gesamten Studienbehandlung und bis 6 Monate danach anwenden. Ein Serumschwangerschaftstest muss negativ sein für alle prämenopausalen Frauen und Frauen mit einer Amenorrhö von weniger als 12 Monaten.
  12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung.
  13. Vorangegangene endokrine Behandlung zusätzlich zu der neoadjuvanten Chemotherapie ist erlaubt. Eine adjuvante enokrine Behandlung kann jederzeit nach der Operation begonnen werden.
  14. Vorherige Behandlung mit einem CDK 4/6-Inhibitor.
  15. Patientinnen, die innerhalb der letzten 7 Tage vor Randomisierung mit Arzneimitteln behandelt wurden, welche bekannte CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind oder Arzneimittel, welche das QT-Intervall verlängern.
  16. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit einem investigatoven, nicht-vermarkteten Arzeniemittel innerhalb von 30 Tagem vor Studieneintritt.
  17. Männliche Patienten.


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