ABCSG 46/CompLEEment-1 Studiendetails


Eine offene multizentrische Phase-IIIb-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ribociclib (LEE011) in Kombination mit Letrozol zur Behandlung von Männern und prä/postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) HER2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs ohne vorhergehende Hormontherapie für fortgeschrittene Krankheit

Studienstart:
05/2017
Status:
offen
Stichprobenumfang:
3.000 (international), 30 (national)

Kontakt ABCSG-Studienzentrale

E-Mail: info@abcsg.at
Telefon: +43 1 408 92 30
Fax: +43 1 409 09 90

Studiendesign:

ABCSG 46/CompLEEment-1.
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Primäre(s) Studienziel(e) und wichtigstes sekundäres Studienziel:

Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ribociclib in Kombination mit Letrozol bei Männern und prä/postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Mammakarzinom, die keine vorhergehende Hormontherapie für fortgeschrittene Krankheit erhalten haben.

Sekundäre Studienziele:

  • Beurteilung der klinischen Wirksamkeit von Ribociclib in Kombination mit Letrozol gemessen an Time-to-Progression (TTP) und Tumoransprechen durch Gesamtansprechen (ORR) und klinische Benefit-Rate (CBR).
  • Evaluierung des Behandlungserfolgs anhand patientenbezogenen Outcomes (PRO) gemessen durch Variationen der Fragebogen Funktionellen Beurteilung von Krebstherapie-Brust (FACT-B).
  • Evaluierung der Langzeit-Sicherheit von Ribociclib in Kombination mit Letrozol während der Erweiterungsphase.
  • Evaluierung des klinischen Benefits von Ribociclib in Kombination mit Letrozol wie vom Prüfarzt während der Erweiterungsphase beurteilt.

Einschlusskriterien:

  1. Der Patient ist ein männlicher oder weiblicher Erwachsener im Alter von ≥18 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung.
  2. Männlicher oder weiblicher Patient mit fortgeschrittenem (lokoregional rezidivierend oder metastasiert) Brustkrebs ohne Ansprechen auf eine kurative Behandlung.
  3. a. Weibliche Patienten müssen prä/perimenopausal oder postmenopausal sein. Der menopausale Status ist Voraussetzung für die Begleitmedikation von Goserelin zusammen mit Ribociclib und Letrozol. Der postmenopausale Status wird definiert mit
    • vorhergehende bilaterale Oophorektomie
    • Alter ≥60 Jahre
    • Alter <60 Jahre und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie,Tamoxifen, Toremifen oder ovarielle Suppression) und FSH und Ostradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokalen Normbereichen. Falls der Patient Tamoxifen oder Toremifen nimmt und Alter <60 ist, dann sollten die FSH- und Ostradiol-Level im postmenopausalen Bereich liegen – nach lokalen Normalwerten.

      Notiz: Bei Frauen mit therapie-induzierter Amenorrhoe sind regelmäßige Messungen von FSH- und Ostradiol-Werten notwendig um den menopausalen Status zu verfolgen.

  4. b. Definition prämenopausaler Status:

    i) Patientin hatte die letzte Menstruation innerhalb der letzten 12 Monate.
    ii) Falls Tamoxifen oder Toremifen innerhalb der letzten 14 Tage genommen wurde, müssen die FSH- und Plasma-Ostradiol-Werte im prämenopausalen Bereich liegen – nach lokalen Normalwerten.
    iii) Im Falle von therapie-induzierter Amenorrhoe müssen die FSH- und Plasma-Ostradiol-Werte im prämenopausalen Bereich liegen – nach lokalen Normalwerten.

  5. c. Perimenopausal ist definiert als weder prämenopausal noch postmenopausal. Im Protokollwerden perimenopausal und prämenopausal als „prämenopausal“ zusammengefasst.
  6. Der Patient weist eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von östrogenrezeptor-positivem und/oder progesteronrezeptor-positivem Brustkrebs durch ein lokales Labor auf.
  7. Der Patient hat HER2-negativen Brustkrebs definiert als negativer in-situ-Hybridisierungstest oder als IHC-Score 0, 1+ oder 2+. Fall der IHC-Score 2+ ist, ist ein negativer in-situ-Hybridisierungstest (FISH, CISH oder SISH) mittels lokaler Laboruntersuchung erforderlich.
  8. Der Patient zeigt einen „Eastern Cooperative Oncology Group“(ECOG)-Leistungsstatus von ≤2.
  9. Der Patient zeigt eine entsprechende Knochenmark- und Organfunktion definiert anhand der folgenden Laborwerte (bei Bestimmung durch ein lokales Labor):
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
    • Thrombozyten ≥ 100 × 109/l
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Kalium , Natrium, Kalzium (mit Korrektur auf Serumalbumin) und Magnesium innerhalb des Normalwerbereich oder vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit Supplementen auf Werte im Normalwertbereich korrigiert
    • INR ≤1,5
    • Serumkreatinin <1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance >50 ml/min
    • Bei Fehlen von Lebermetastasen sollten Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) unter dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwertbereichs (ULN) liegen. Falls der Patient Lebermetastasen aufweist, sollten ALT und AST unter dem 5-fachen der Obergrenze des Normalwertbereichs (ULN) liegen.
    • Gesamtserumbilirubin unter Obergrenze des Normalwertbereichs (ULN); oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0-faches der ULN mit direktem Bilirubin im Normalwertbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  10. Der Patient muss bei Screening ein EKG mit 12 Ableitungen mit den folgenden Parametern aufweisen:
    • QTcF-Intervall beim Screening 450 msec (unter Anwendung von Fridericia-Korrektur)
    • Herzfrequenz in Ruhe ≥50 Schlage pro Minute
  11. Der Patient muss fähig sein, die Ribociclib- und Letrozol-Tabletten zu schlucken.
  12. Der Patient hat vor jeglichen studienbezogenen Aktivitäten eine unterschriebene Einwilligungserklärung nach Aufklärung nach lokalen Richtlinien abgegeben.
  13. Die Patienten müssen in der Lage sein, mit dem Untersuchungsleiter zu kommunizieren und müssen alle Erfordernisse für die Untersuchungen im Rahmen der Studie zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

  1. Der Patient weist eine bekannte Überempfindlichkeit für einen der Bestandteile von Ribociclib oder Letrozol auf.
  2. Patient, der bereits einen CDK4/6-Inhibitor verabreicht erhalten hat.
  3. Patient, der bereits eine vorhergehende systemische Hormontherapie für fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten hat; es ist nicht mehr als eine einzige vorhergehende Therapie zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung gestattet.

    Anmerkung:

    • Patienten, die eine (neo)adjuvante Therapie für Brustkrebs erhalten haben, können teilnehmen. Falls die vorhergehende (neo)adjuvante Therapie Letrozol oder Anastrozol umfasste, muss das therapiefreie Intervall zwischen Abschluss der Behandlung und Studieneintritt größer als 12 Monate sein.
    • Patienten, die vor dem Einschluss in diese Studie Letrozol oder Anastrozol für ≤28 Tage für fortgeschrittene Krankheit erhielten, können aufgenommen werden.
    • Jegliche vorhergehende (neo)adjuvante Antitumor-Therapie oder vorhergehende Chemotherapie für metastasierte Krankheit muss mindestens 5 Halbwertzeiten oder 7 Tage – je nachdem welcher Zeitraum langer ist – vor einem Studieneinschluss beendet werden.
  4. Patient, der gleichzeitig eine andere Antitumor-Therapie anwendet.
  5. Patient, der innerhalb der letzten 14 Tage vor Beginn der Studientherapie eine größere Operation hatte oder sich noch nicht von schwereren Nebenwirkungen erholt hat.
  6. Patient, bei dem noch nicht alle toxischen Wirkungen einer vorhergehenden Antitumor-Therapie auf NCI CTCAE Version 4.03 Grad ≤1 zurückgegangen sind (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen toxischen Reaktionen, die nach Dafürhalten des Untersuchungsleiters nicht als Sicherheitsrisiko fur den Patienten erachtet werden).
  7. Patient, der eine Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine „Limited-Field“-Bestrahlung als palliative Therapie ≤2 Wochen vor dem Start der Behandlung erhalten hat, und der sich von den mit einer solchen Therapie verbundenen Nebenwirkungen noch nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat (mit Ausnahme von Alopezie) und/oder bei dem ≥25% (R.E. Ellis 1961) des Knochenmarks bestrahlt wurden.
  8. Der Patient weist ein gleichzeitig bestehendes Malignom auf oder hatte eine maligne Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Zervixkarzinom.
  9. Patienten mit ZNS-Beteiligung, sofern nicht alle folgenden Kriterien erfüllt werden:
    • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorhergehenden Therapie für die ZNS-Krankheit (einschließlich Strahlentherapie und/oder Operation) bis zum Beginn der Studientherapie
    • Klinisch stabile ZNS-Läsionen zum Zeitpunkt der Einleitung der Studientherapie und keine Gabe von Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika zur Behandlung von Hirnmetastasen für mindestens 2 Wochen.
  10. Patient zeigt eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder eine gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption derer Studienmedikationen signifikant beeinflussen konnte (z.B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierbare Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
  11. Der Patient hat eine bekannte HIV-Infektion in der Anamnese (Testung nicht verpflichtend).
  12. Der Patient ist gleichzeitig in einem anderen akuten und/oder unkontrollierten medizinischen Zustand, der nach der Beurteilung des Prüfarztes inakzeptable Gesundheitsrisiken verursachen, die Teilnahme des Patienten an der Studie gefährden und die Patienten-Compliance mit dem Protokoll beeinflussen konnte. (z.B.: Chronische Pankreatitis, Chronische Hepatitis, aktive und unbehandelte oder unkontrollierte fungale, bakterielle oder virale Infektionen, etc.).
  13. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzkrankheit und/oder kardiale Repolarisierungsanomalien einschließlich einer der folgenden:
    • Anamnese mit akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass (CABG), Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatische Perikarditis innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.
    • Anamnese mit dokumentierter dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA Funktionsklasse IIIIV).
    • Dokumentierte Kardiomyopathie.
    • Klinisch signifikante Arrhythmien (z.B. ventrikulare Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z.B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Block-Typ II oder AV-Block III. Grades).
    • Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit idopathischem plötzlichen Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom oder einem der folgenden:
      i. Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkontrollierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Anamnese mit Herzinsuffizienz oder Anamnese mit klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
      ii. Gleichzeitige Anwendung von Medikationen mit bekanntem Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls und/oder einer Auslosung von Torsade de Pointe, die nicht abgesetzt werden können (innerhalb von 5 Halbwertzeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder nicht durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können
      iii. Unmöglichkeit das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (unter Anwendung von Fridericia-Korrektur)
      iv. Systolischer Blutdruck >160 mmHg oder <90 mmHg beim Screening.
  14. Der Patient erhalt derzeit eine der folgenden Medikationen und diese können nicht 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden:
    • Bekannt starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruithybride, Pampelmusen, Sternfruchte und Sevilla-Orangen.
    • Medikationen mit engem therapeutischen Index, die überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
    • Pflanzliche Heilmittel/Medikationen, Nahrungsergänzungsmittel.
  15. Der Patient erhalt derzeit systemische Kortikosteroide oder hat solche ≤2 Wochen Beginn der Studienmedikation erhalten oder hat sich noch nicht vollständig von Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt.
    Anmerkung: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind gestattet:
    Einzeldosen, topische Anwendungen (z.B. für Ausschlag), inhalierte Sprays (z.B. für obstruktive Atemwegerkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z.B. intraartikular).
  16. Teilnahme an einer vorhergehenden klinischen Prüfung innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertzeiten des Prüfpräparates, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
  17. Sexuell aktive Männer, sofern Sie nicht für die Dauer der Anwendung und für 21 Tage nach Beendigung der Anwendung der Medikation ein Kondom beim Geschlechtsverkehr verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um eine Übertragung des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Schwangere oder stillende Frauen, wo die Schwangerschaft (definiert als der aktuelle Zustand einer Patientin nach der Konzeption und bis zur Beendigung der Schwangerschaft), durch Bestätigung eines positiven hCG-Labortests.
    Notiz: Frauen mit gebärfähigem Potential (Definition: Frauen die physiologisch im Stande sind, schwanger zu werden, außer wenn sie hoch effektive Verhütungsmethoden während der Verabreichung und 21 Tage nach Beendigung der Verabreichung der Studienmedikation.
    Hoch effektive Verhütungsmethoden beinhalten:

    • Totale Abstinenz (keine sexuellen Beziehungen), sofern das dem üblichen Lebensstil entspricht. Periodische Abstinenz wie die Kalendermethode, Ovulationzyklus, Symptothermalmethode, Post-Ovulations-Methode und Koitus Interruptus sind inakzeptabel als Verhütungsmethoden.
    • Totale Hysterektomie (operative Entfernung des Uterus und Cervix) oder Tubal Ligation mindestens 6 Wochen vor der Einnahme der Studienmedikation.
    • Der männliche Partner wurde bereits sterilisiert (mindestens 6 Monate vor dem Screening), mit dazugehöriger medizinischen Dokumentation. Der sterilisierte Partner sollte der alleinige Partnersein.
    • Anwendung einer Kombination aus Folgendem:
      Intrauterinpessare (IUD) oder Intrauterinsysteme (IUS) und Diaphragma bei Frauen oder ein Kondom beim männlichen Partner, kombiniert mit spermizidem Gel, Schaum, Film oder Creme bzw.Vaginal-Zäpfchen.


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